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Single-Dose Pharmakokinetik und Sicherheit von Abacavir (1592U89), Zidovudin und Lamivudin allein und in Kombination bei Erwachsenen mit dem humanen Immundefizienz-Virus-Infektion Administered ABSTRAKT Abacavir (1592U89), ein Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor mit in-vitro-Aktivität gegen das humane Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV-1) hat sich für die Wirksamkeit und Sicherheit in Kombinationstherapien mit anderen Nukleosidanaloga, einschließlich Zidovudin (ZDV) und Lamivudin bewertet worden ( 3TC). Um die potenziellen pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen diesen Mitteln 15 HIV-1-infizierten Erwachsenen mit einem medianen CD4-Zellzahl von 347 Zellen / mm 3 (Bereich: 238 bis 570 Zellen / mm 3) zu bewerten wurden in einer randomisierten, sieben-Periode eingeschrieben Crossover-Studie. Die Pharmakokinetik und Sicherheit von Einzeldosen von Abacavir (600 mg), ZDV (300 mg) und 3TC (150 mg) wurden bewertet, wenn jede Droge allein gegeben wurde oder wenn zwei oder drei Medikamente wurden gleichzeitig gegeben. Die Konzentrationen aller Medikamente in Plasma und den Konzentrationen von ZDV und seine 5'-Glucuronid-Metaboliten, GZDV wurden im Urin gemessen, für bis zu 24 h Nachdosierung und pharmakokinetischen Parameterwerte wurden durch noncompartmental Methoden berechnet. Die maximale Wirkstoffkonzentration (C max), der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt Null bis unendlich (AUC 0-∞), die Zeit bis C max (T max) und Eliminationshalbwertszeit (t 1/2) von Abacavir im Plasma wurden durch die gleichzeitige Gabe mit ZDV und / oder 3TC unberührt. Die gleichzeitige Gabe von Abacavir mit ZDV (mit oder ohne 3TC) die mittlere C max von ZDV um ca. 20% verringert (1,5 bis 1,2 ug / ml), verzögert den Median T max für ZDV um 0,5 h, erhöhte sich die mittlere AUC 0-∞ für GZDV um bis zu 40% (11,8 bis 16,5 & mgr; g · h / ml), und verzögert die mittlere T max für GZDV um ca. 0,5 h. Die gleichzeitige Gabe von Abacavir mit 3TC (mit oder ohne ZDV) verringerte sich die mittlere AUC 0-∞ für 3TC um ca. 15% (5,1 bis 4,3 & mgr; g · h / ml), verringerte sich die mittlere C max um ca. 35% (1,4-0,9 & mgr; g / ml), und verzögert um etwa 1 h die mittlere T max. Während diese Veränderungen statistisch signifikant waren, sind sie auf die Wirkung der Nahrungsaufnahme ähnlich (für ZDV) oder einen inaktiven Metaboliten (für GZDV) beeinflussen oder relativ gering sind (3TC) und sind daher nicht als klinisch signifikant betrachtet werden. Wurden keine signifikanten Unterschiede in den Harn-Wiederherstellungen von ZDV oder GZDV gefunden, als ZDV mit Abacavir gleichzeitig angewendet wurden. Es gab keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen ZDV und 3TC. Leichte bis moderate Kopfschmerzen, Übelkeit, Lymphadenopathie, Hämaturie, Muskel-Skelett-Schmerzen in der Brust, Nackensteifigkeit und Fieber waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse von denen berichtet, die Abacavir erhielten. Die gleichzeitige Gabe von ZDV oder 3TC mit Abacavir nicht diese Nebenwirkungsprofil ändern. Das Drei-Arzneimittel-Regime wurde in erster Linie mit Magen-Darm-Ereignissen assoziiert. Abschließend trat keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Abacavir, Zidovudin und 3TC in der HIV-1-infizierten Erwachsenen. Die gleichzeitige Gabe von Abacavir mit ZDV oder 3TC produziert leichte Veränderungen in der Absorption und möglicherweise die Harnausscheidung Eigenschaften der ZDV-GZDV und 3TC, die nicht als klinisch bedeutsam. Die gleichzeitige Gabe von Abacavir mit ZDV und / oder 3TC wurde im Allgemeinen gut vertragen und keine unerwarteten Nebenwirkungen erzeugen. Die typische Form der Therapie bei der Behandlung des humanen Immundefizienz-Virus (HIV) - Infektion verwendet mehrere potent antiretrovirale Medikamente in Kombination (4). Kombinationstherapie unterdrückt, die HIV-Replikation auf ein Niveau unterhalb der Nachweisgrenze der empfindlichen Assays zum Nachweis von HIV Typ-1 (HIV-1) RNA in Plasma und verhindert die Entstehung von resistenten Viren. Jedoch derzeit verfügbaren antiretroviralen Arzneimitteln sind in der Anzahl und in ihrer Wirkmechanismen, mit einer Kreuzresistenz oft beobachtet, zwischen Agenten beschränkt. Daher hängt die Verfügbarkeit von erfolgreichen Behandlungsmöglichkeiten auf die Entwicklung neuer antiretroviraler Wirkstoffe mit einzigartigen Wirkmechanismen und Resistenzprofile sowie begrenzte Toxizität und Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten. Abacavir (1592U89) ein 2'-Desoxyguanosin-Analogon, das gezeigt worden ist, in in vitro Studien potent antiretrovirale Eigenschaften. Abacavir wird durch eine einzigartige Stoffwechselweg phosphoryliert Guanosintriphosphat auf carbocyclische, die ein wirksamer Inhibitor der HIV-1 reversen Transkriptase (8) ist. Abacavir wurde in vitro gezeigt, gegen HIV-1 synergistische Wirkung haben, wenn es mit Zidovudin (ZDV) in Kombination, Nevirapin und Amprenavir (141W94) in MT4-Zellen (25) verwendet wird. Additive und / oder synergistische Effekte mit den anderen Nukleosidanaloga (Didanosin, Zalcitabin, Stavudin und Lamivudin [3TC]) wurden ebenfalls festgestellt (7). Die Kreuzresistenz von Abacavir mit anderen Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren wurde ausführlich untersucht (16, 28). In einer Studie an 943 klinischen Isolaten von HIV-1-infizierten Patienten, die meisten davon waren zuvor mit ZDV und / oder 3TC behandelt, 95% der Isolate resistent gegen ZDV allein, 3TC allein, oder ein bis drei andere Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (Didanosin, Stavudin oder Zalcitabin) blieben anfällig für Abacavir (16). Frühe Phase I-II-Studien haben, dass Abacavir zeigt günstiges Sicherheits - und wünschenswerte pharmakokinetische Eigenschaften gezeigt, die weitere klinische Entwicklung rechtfertigen. Nach der Verabreichung einer einzigen oralen Dosis von Abacavir zu HIV-infizierten Erwachsenen und Kindern wird Abacavir schnell und gut resorbiert, mit Spitzenkonzentrationen im Plasma (Cmax), der innerhalb von 1 bis 2 h nach der Dosierung (12. 15). Abacavir wird schnell aus dem Plasma eliminiert, mit einer Eliminationshalbwertszeit (t 1/2) von 1 bis 2 h in erster Linie über den Leberstoffwechsel (dh Glucuronidierung oder Oxidation durch Alkohol-Dehydrogenase), mit ≤3% der oralen Dosis unverändert ausgeschieden in Urin (15. 20). In vitro-Studien haben gezeigt, dass Abacavir unwahrscheinlich ist, mit Drogen zu interagieren, die vom menschlichen Lebermikros Cytochrom P-450 (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 und) Enzyme (20) metabolisiert werden. Die primären Stoffwechselwege von Abacavir werden durch mikrosomale UDP-Glukuronyltransferase und cytosolische Alkoholdehydrogenase (20) vermittelt, die zeigt, dass das Potenzial für Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten bei HIV-infizierten Patienten ist begrenzt. Jedoch kann es wichtig sein, zu bestimmen, ob potenzielle pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Abacavir und gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln bestehen, die über den Glukuronidierungsweges weitgehend eliminiert werden, z. B. ZDV. Die Beobachtungen, dass Abacavir, Zidovudin und 3TC synergistisch in vitro wirken und dass die Virusstämme resistent gegen ZDV oder 3TC sind nicht kreuzresistent gegen Abacavir deuten darauf hin, dass eine Kombination von ZDV oder 3TC und Abacavir kann klinisch nützlich sein. So wurde die vorliegende Studie (CNAA1002) durchgeführt, bevor II-III-Studien zur Phase die möglichen pharmakokinetischen Wechselwirkungen von Abacavir zu bewerten, ZDV und 3TC allein und gleichzeitig in Zwei - und Drei-Medikamenten-Kombinationen verabreicht. Wenn signifikante pharmakokinetische Wechselwirkung gezeigt worden war, dann würden die Ergebnisse dieser Studie wurden für die drei-Drogen-Kombination bei der Auswahl der Dosen unterstützt in Phase II-III Wirksamkeit und Sicherheitsbewertungen. (Vorläufige Daten aus dieser Studie wurden teilweise auf dem Dritten Internationalen Kongress über Arzneimitteltherapie bei HIV-Infektion, Birmingham, United Kingdom, November 1996 [26] dargestellt.) MATERIALEN UND METHODEN Studienpopulation. Förderfähige Themen waren HIV-positiv, asymptomatischen männlichen und weiblichen Probanden zwischen 18 und 55 Jahren mit einem Körpergewicht von 55 bis 85 kg. Die Probanden waren positiv für Antikörper gegen HIV-1 (durch eine positive HIV-1 enzyme-linked immunosorbent assay Ergebnis mit dem positiven Ergebnis bestätigt durch Western-Blotting, positive HIV-1 Blutkultur oder eine positive HIV-1-Serum-Antigen-Test getestet ). Die Probanden wurden von der Studie ausgeschlossen, wenn sie hatten AIDS oder eine CD4-Zellzahl von ≤200 Zellen / mm 3; nahmen bekannt Prüfpräparate oder Drogen, den Stoffwechsel oder der Veräußerung von anderen Drogen zu beeinflussen (z Induktoren oder Inhibitoren des Cytochrom-System P-450); hatte eine Geschichte von Überempfindlichkeit oder anaphylaktische oder idiosynkratische Reaktion Nukleosid-Analoga; oder abnormale Labortestergebnisse innerhalb von 14 Tagen hatte vor dem ersten Tag der Verabreichung, einschließlich Anämie (Hämoglobin-Konzentrationen, 75.000 / mm 3), erhöhte Leberfunktionstests (Aspartataminotransferase [Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase] oder Alanin-Aminotransferase [Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase ] Ebenen zwei oder mehrere Male über der Obergrenze des Normalbereichs) oder Beeinträchtigung der Nierenfunktion (geschätzte Kreatinin-Clearance, ≤40 ml / min). Die Probanden wurden auch von der Einschreibung in der Studie ausgeschlossen, wenn sie eine Geschichte von Pankreatitis oder Hepatitis in den letzten 3 Jahren, hatte eine Malabsorption Störung, waren aktuelle Alkohol, Tabak oder illegale Drogenkonsumenten oder schwanger sind oder stillen waren. Alle verschreibungspflichtigen und OTC-the-counter Medikamente wurden für 48 Stunden (oder 24 h für antiretroviralen Wirkstoffen und prophylaktische Mittel für opportunistische Infektionen) vor dem ersten Tag der Verabreichung und bis zur Entlassung aus dem Studienzentrum vorenthalten. Die Studie wurde von einer ordnungsgemäß Institutional Review Board genehmigt und eine schriftliche Einverständniserklärung wurde von allen Teilnehmern erhalten. Studiendesign. Die hier beschriebene Studie war eine offene, randomisierte, sieben-Zeitraum Crossover-Studie an einem Studienzentrum durchgeführt. Die Behandlungen sieben Regimen besteht auf einem separaten Tag verabreicht jeweils (bezeichnet als Dosierungs Tage 1 bis 7). Die sieben Regimen bestand aus den folgenden: 600 mg Abacavir, 300 mg ZDV, 150 mg 3TC, 600 mg Abacavir plus 300 mg ZDV, 600 mg Abacavir plus 150 mg 3TC, 300 mg ZDV plus 150 mg von 3TC und 600 mg Abacavir plus 300 mg ZDV und 150 mg 3TC. Die Reihenfolge der Behandlungsschemata zu jedem Patienten verabreicht wurde auf der Grundlage von zwei randomisierten 7-by-7 Williams quadratischen Design. Vierzehn Probanden waren ausreichend, um ein ausgewogenes Design für eine aussagekräftige Beurteilung zu erzeugen. Die Dosis von Abacavir ausgewertet (600 mg) war der höchste Einzeldosis in laufenden klinischen Studien mit erwachsenen HIV-infizierten Patienten verwendet, während die Dosen von ZDV (300 mg) und 3TC (150 mg) diejenigen, für die Verwendung in der Behandlung genehmigt gegenwärtig waren der HIV-Infektion. Die Studie Medikamente wurden als Abacavir Caplets geliefert, die 100 mg Abacavir freie Base als Sukzinatsalz, Retrovir Kapseln mit 100 mg ZDV und Epivir Tabletten mit 150 mg 3TC. Die Themen, die Studienzentrum vor der Dosierung Tag die Nacht berichtete 1 und in der Mitte bis zum Abschluss der 24-h-Nachdosierung Verfahren blieb für Tag Dosierung 7. Wegen der kurzen t 1/2 s all dieser Verbindungen, diese Crossover-Studie war entworfen, um mit einer 48-h Auswaschphase zwischen den Dosen für die Bewertung von Behandlungswirkungen bei minimalem Mitreißen oder Restwirkstoffkonzentrationen von früheren Dosen zu ermöglichen. Damit blieb Probanden am Studienzentrum für insgesamt 14 Tage und Nächte. Alle Probanden für mindestens 8 h vor jedem Behandlungsschema und für weitere 4 h Nachdosierung gefastet. Standard-Mahlzeiten wurden zur Verfügung gestellt, während die Probanden am Studienzentrum waren. Blut - und Urinsammlung. Blutproben (3 ml für Single-medikamentöser und 6 ml für zwei - oder drei medikamentöser) wurden durch Venenpunktur gesammelt und wurden in Vacutainer-Röhrchen, die pulverisierten dipotassium Äthylendiamintetraessigsäure platziert. Insgesamt 17 Blutproben wurden von jedem Gegenstand während jedes Dosierungstag erhalten: bei ca. 30 min vor der Dosierung und bei 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16 und 24 Stunden nach der Dosierung. Blutproben wurden innerhalb von 30 Minuten von Sammlung zentrifugiert, um das Plasma zu trennen. Urinproben wurden bei jedem Dosierungstag in 5 min gesammelt vor der Dosierung und in Intervallen von 0 bis 4, 4 bis 8, 8 bis 12 und 12 bis 24 h Nachdosierung. Plasma - und Urinproben wurden bei -40 ° C oder darunter aufbewahrt, bis sie analysiert wurden. Abacavir-Test. Plasma Abacavir-Konzentrationen wurden mit einer validierten Umkehrphasen-Hochleistungs-Flüssigkeits-Chromatographie-Assay mit UV-Detektion über einen quantifizierbaren Bereich von 25 bis 5000 ng / ml bestimmt. Kurz gesagt, wurden 0,1 ml 10% ige Trichloressigsäure und 0,2 ml der Plasmaproben hinzugefügt, und die Komponenten durch Vortexen und zentrifugiert bei 8.800 × g für 10 min gemischt. Der Überstand (0,1 ml) wurde dann auf eine Rainin (4,6 x 250 mm) C-18 Microsorb MV-Säule (Varian, Walnut Creek, Kalifornien.). Die mobile Phase bestand aus 40% Methanol in phosphat Triethylamin bei einer Fließgeschwindigkeit von 1,0 ml / min. Abacavir wurde bei 284 nm durch Messung der UV-Absorption detektiert. Die ungefähre Retentionszeit für Abacavir betrug 9 min unter diesen Bedingungen. Die interday Variabilität (prozentuale Variationskoeffizient) betrug 2%. ZDV und GZDV-Test. Plasma und Urin ZDV und ZDV 5'-glucuronid (GZDV) - Konzentrationen wurden durch ein validiertes Radioimmunoassay bestimmt, indem die im Handel erhältlichen Incstar ZDV-Trac-Kit (Incstar, Inc. Stillwater, Minn.) Unter Verwendung von mit Radioimmunerkennung, wie zuvor beschrieben (27) . GZDV wurde durch β-Glucuronidase zu ZDV vor Radioimmunoassay hydrolysiert. GZDV Konzentrationen wurden als Differenz zwischen der Konzentration der ZDV (einschließlich ZDV aus hydrolysierter GZDV) und die Konzentration der ZDV vor der Hydrolyse von GZDV berechnet. Für den Plasmaproben wurde die quantifizierbaren Bereich für ZDV 0,1-270 & mgr; g / ml. Die interday Variabilität betrug 14% für GZDV. 3TC-Test. Plasma 3TC Konzentrationen wurden über einen quantifizierbaren Bereich von 3 bis 5000 ng / ml (10) bestimmt. Jede Plasmaprobe (0,5 ml) wurde mit 1% Essigsäure kombiniert internen Standard enthält. Die Probe wurde verwirbelt und verarbeitet durch Festphasenextraktion mit Zertifizieren (Varian) Patronen. Die Analyte wurden selektiv eluiert und vor der Analyse durch Hochleistungs-Flüssigkeits-Chromatographie konzentriert. Umkehrphasen-Chromatographie wurde unter Verwendung eines BDS-Hypersil C-18 (250 um 4,6 mm) 5 & mgr; m-Säule mit einer Supelco LC18 Vorsäule mit rekonstituierten Proben durchgeführt. Die mobile Phase war 6 mM Heptansulfonsäure in 200 mM Acetatpuffer (pH 4,75) methanol (91: 9) (vol / vol). Die interday Variabilität betrug 3% der theoretischen Ebene für alle Qualitätskontrollebenen. Sicherheitsbewertung. Die Sicherheit und Verträglichkeit der Studienmedikation wurden auf der Grundlage von klinischen unerwünschten Erfahrungen ausgewertet, Vitalfunktionen, klinische Labortestergebnisse, die körperliche Untersuchung und Elektrokardiogramme. Der Schweregrad (leicht, mittel oder schwer), Dauer und mögliche Beziehung von irgendwelchen unerwünschten Ereignisse zu untersuchen Medikament (nicht verwandt oder möglicherweise, wahrscheinlich oder mit ziemlicher Sicherheit im Zusammenhang mit) vom Prüfer beurteilt wurden und wurden aufgezeichnet. Die AIDS Clinical Trials Gruppe Toxizität Notenskala wurde verwendet, um abnormale Laborwerte auswerten. Die Vitalfunktionen (Sitzblutdruck und Puls), Routine Hämatologie Ergebnisse (komplettes Blutbild mit Differential bedeuten Korpuskularvolumen, Hämoglobin und Thrombozytenzahl), Klinische Chemie Ergebnisse (Elektrolyt, Aspartat-Transaminase, Alanin-Transaminase, Gesamt-Bilirubin, Kreatinin, Albumin, Glucose, alkalische Phosphatase und Serum Amylasewerte) und Harnanalyse Ergebnisse (Peilstab für Protein und Blut) wurden bei Screening untersucht, kurz vor der Verabreichung jeder Dosis, bei 24-h Nachdosierung an Tag Dosierungs 7 und bei einer Follow-up - Besuch. Die pharmakokinetische Analyse. Einzelnen Plasmakonzentrations-Zeit-Daten wurden durch pharmakokinetische noncompartmental Methoden (; Scientific Consulting Inc. Cary, N. C. WinNonlin-Programm, Version 01.5A) analysiert. C max und der Zeit, zu C max (T max) wurden durch direkte Inspektion der Plasmakonzentration-Zeit-Profil erhalten. Schätzungen für t 1/2 wurden als ln (2) / λ z berechnet. λ wobei z die terminale Eliminationsgeschwindigkeitskonstante und ist die erste Ordnung Geschwindigkeitskonstante durch die Steigung der linearen Regressionslinie des scheinbaren terminalen linearen Teil der log-Konzentration-versus-Zeit-Kurve bestimmt. Die Fläche unter der Kurve (AUC) vom Zeitpunkt Null bis zum Zeitpunkt t. (AUC 0- t), wobei t der letzte Zeitpunkt, mit einer messbaren Konzentration der Verbindung von Interesse wurde durch die lineare Trapezregel berechnet. AUC vom Zeitpunkt Null bis unendlich (AUC 0-∞) wurde dann als AUC 0- t + C letzte / λ z bestimmt. wobei C zuletzt ist die letzte messbare Konzentration der Verbindung von Interesse. Die ersichtliche Clearance aus dem Plasma (CL / F) wurde als Dosis berechnet, dividiert durch die AUC 0-∞. Statistische Analyse. Die Daten für alle Personen, die die sieben Regimen abgeschlossen wurden in der statistischen Analyse einbezogen. Die primäre Analyse wurde mit log-transformierten Parameter (AUC 0-∞. C max, t 1/2. Und CL / F) durchgeführt. Analysen zu Test für Verschleppungseffekte wurden ebenfalls durchgeführt. Unterschiede zwischen den Regimen für jeden Analyten (d. h. Abacavir, ZDV, GZDV und 3TC) wurden durch Varianzanalyse mit dem PROC GLM und PROC MIXED Verfahren (; SAS Institute Inc. Cary, N. C. SAS Version 6.12) analysiert. Die Analyse umfasste Zeitraum und die Behandlung als feste Effekte und Subjekt als Zufallseffekt. Geometrisches Mittel der kleinsten Quadrate (LSM) und die 95% - Konfidenzintervalle (CI) für die Mittelwerte wurden für jeden Parameter nach jeder Behandlung berechnet. Die Testbehandlung Behandlung geometrische LSM-Verhältnis und die entsprechenden 90% CI berechnet verweisen zu beurteilen, ob es eine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen zwei Behandlungsschemata war. Die Behandlungen wurden berücksichtigt keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zu haben, wenn die 90% CI des geschätzten geometrischen LSM-Verhältnis im Bereich von 0,80 bis 1,25 war. In Fällen, in denen die 90% CI außerhalb des Bereichs von 0,80 bis 1,25 Unterschiede zwischen den Behandlungen nicht unbedingt als "klinisch signifikant." Wurden Nichtparametrische Methoden verwendet, um die 95% CI der Median T max Werte für jede Behandlung zu berechnen. Die 90% CI für die mittlere Differenz in T max zwischen den Behandlungen des Wilcoxon unter Verwendung von Vorzeichen-Rang-Test (6) berechnet. Für T max. Unterschiede zwischen den Behandlungen wurden als statistisch signifikant nicht berücksichtigt, wenn die 90% CI des geschätzten mittleren Differenz den Wert Null enthalten. Urinausscheidung Daten (Prozentsatz der ZDV-Dosis im Urin als ZDV oder GZDV gewonnen) gesammelt für die 13 Probanden, die alle sieben Regimen abgeschlossen wurden als nicht-transformierten Daten analysiert. Der Prozentsatz der Dosis im Urin als ZDV und GZDV wurde gewonnen unter Behandlungen mit dem SAS PROC MIXED Verfahren verglichen. Die Testbehandlung zu Referenzverhältnis Behandlung LSM und die entsprechenden 90% CI berechnet zu beurteilen, ob es eine pharmakokinetische Interaktion zwischen Behandlungsregime war. Keine Wechselwirkung zwischen Regimen angesehen, wenn der 90% CI des entsprechenden LSM-Verhältnis im Bereich von 0,80 bis 1,20 war. ERGEBNISSE Fünfzehn HIV-infizierten Erwachsenen (13 Männer und 2 Frauen) wurden in die Studie aufgenommen, mit 13 Probanden alle sieben Regimen abgeschlossen. Die Probanden hatten ein Durchschnittsalter von 33,1 Jahre (Altersgruppe 20 bis 40 Jahre), einem mittleren Gewicht von 70,1 kg (Gewichtsbereich von 57,2 bis 90,3 kg) und eine mittlere CD4 + Zählung von 347 Zellen / mm 3 (CD4 + Zählbereich, 238-570 Zellen / mm 3). Der HIV-Status von sieben Aufgenommene Probanden wurde als asymptomatisch (Centers for Disease Control and Prevention Klassifizierung A) eingestuft, und die anderen acht waren symptomatisch aber hatte AIDS nicht (Centers for Disease Control and Prevention Klassifikation B). Zehn Probanden waren schwarz, vier Probanden waren weiß, und ein Thema war anderer ethnischer Herkunft. Zwei Personen wurden vorzeitig aus der Studie genommen nach aufeinanderfolgenden positiven Urin Peilstab Ergebnisse für Blut und Protein aufgenommen wurden. Die Bedingung wurde bereits existierenden in der ein Subjekt, das nach zwei Regimen zurückzog (Abacavir allein und ZDV allein), sondern erschien im zweiten Thema zu entwickeln, die sich nach drei Regimen zurückzog (Abacavir allein, ZDV allein, und Abacavir-ZDV-3TC). Die pharmakokinetischen Auswertung. Die mittleren Abacavir Konzentration-gegen-Zeitdiagramme sind fast deckungsgleich zwischen den vier Abacavir-haltige Therapie erhielten (Abb.1). Die mittlere Plasma-ZDV, GZDV und 3TC Konzentration-gegen-Zeitdiagramme nach den beiden Abacavir-haltige Therapie erhielten, wurden leicht T max s und reduziert C max s im Vergleich zu denen für die beiden Regimen ohne Abacavir (Abb. 2 und 3) verzögert. Der Mittelwert und die prozentuale Variationskoeffizient pharmakokinetischen Parameterschätzungen für Abacavir, ZDV, GZDV und 3TC jedes Behandlungsschema folgen in Tabelle 1 dargestellt. Die durchschnittliche Plasma-Abacavir Konzentration-gegen-Zeit-Kurven folgenden vier oralen Therapien: Abacavir, Abacavir und ZDV, Abacavir und 3TC und Abacavir und ZDV und 3TC. Mittlere pharmakokinetische Parameterschätzungen nach der Verabreichung von Einzeldosen von Abacavir, Zidovudin und 3TC allein oder in Kombination mit HIV-infizierten Patienten ein Die 90% CIs der geometrischen LSM-Verhältnisse für alle Abacavir Parameter (außer T max) für jede Behandlung Vergleich waren gut im Bereich von 0,80 bis 1,25 ist, was anzeigt, dass keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen den Behandlungen gefunden wurden Abacavir enthält (Tabelle 2). Die 90% CI für T max enthielt den Wert 0, was darauf hinweist, dass es zwischen den Behandlungen Abacavir enthält keine signifikanten Unterschiede. Keine Verschleppung Effekt wurde für die Abacavir Parameter beobachtet. Ein Vergleich der pharmakokinetischen Parameter-Schätzungen für Abacavir zwischen Behandlungsschemata Die 90% CIs der geometrischen Verhältnisse für LSM ZDV und GZDV Parameter (ZDV-3TC gegen ZDV allein) und 3TC Parameter (ZDV-3TC gegen 3TC allein) lagen im Bereich von 0,80 bis 1,25 (Tabellen 3. 4. und 5) für alle Vergleiche mit Ausnahme der C max Vergleich zwischen der ZDV-3TC und ZDV-Behandlungen (Tabelle 3). Die mittlere C max - Verhältnis betrug 0,94, mit einem 90% Konfidenzintervall von 0,77 bis 1,15, eine leichte Abnahme der C max (1,52 bis 1,43 & mgr; g / ml) angibt, die klinisch nicht signifikant war. Somit keine statistisch oder klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen ZDV und 3TC gefunden. Die 90% CIs der geometrischen LSM-Verhältnisse für die C max von ZDV für die Abacavir-ZDV oder Abacavir-ZDV-3TC gegen ZDV Behandlung Vergleiche waren unter dem Bereich von 0,80 bis 1,25 (Tabelle 3). Mittlere C max von ZDV verringerte sich um etwa 20% (1,52 bis 1,22 oder 1,17 & mgr; g / ml), und die T max der ZDV wurde von ungefähr 0,5 h (0,5 bis 1,0 h) verzögert, wenn Abacavir gegeben wurde gleichzeitig mit oder ohne 3TC . Es gab keine Unterschiede in der AUC 0-∞ oder t 1/2 von ZDV zwischen irgendwelchen Behandlungen. Ein Vergleich der pharmakokinetischen Parameter Schätzungen für ZDV zwischen Behandlungsschemata Die 90% CIs der geometrischen LSM-Verhältnisse für die AUC 0-∞ für GZDV für die Abacavir-ZDV oder Abacavir-ZDV-3TC gegen ZDV Behandlung Vergleiche waren über dem Bereich von 0,80 bis 1,25 (Tabelle 4). Die mittlere AUC 0-∞ für GZDV um etwa 32 bis 40% erhöht (11,8 bis 16,5 oder 15,6 ug · h / ml), und die T max für GZDV wurde von ca. 0,5 h verzögert (0,75 bis 1,5 oder 1,0 h) wann wurde Abacavir mit oder ohne 3TC gleichzeitig mit ZDV gegeben. Die 90% CI des geometrischen LSM-Verhältnis für den C max von GZDV zwischen zwei Behandlungsvergleiche war im Bereich von 0,80 bis 1,25 für alle Behandlungsvergleiche mit Ausnahme der Abacavir-ZDV-3TC gegen ZDV Behandlungs Vergleich (Tabelle 4). Die mittlere C max leicht gesunken (9,11-8,15 g / ml) für die Abacavir-ZDV-3TC gegen ZDV Behandlung Vergleich, aber dieser Unterschied war klinisch nicht signifikant. Es gab keine signifikanten Unterschiede in der t 1/2 von GZDV zwischen jede der Behandlungen. Keine Verschleppung Effekt wurde für pharmakokinetische Parameter für ZDV oder GZDV beobachtet. Ein Vergleich der pharmakokinetischen Parameter Schätzungen für GZDV zwischen Behandlungsschemata Die 90% CIs der geometrischen LSM-Verhältnisse für die AUC 0-∞ und C max Parameter für 3TC für die Abacavir-3TC oder Abacavir-ZDV-3TC gegen 3TC Behandlung Vergleiche waren unter dem Bereich von 0,80 bis 1,25 (Tabelle 5). Die mittlere AUC 0-∞ für 3TC von etwa 15% verringert (5,09 bis 4,29 oder 4,39 & mgr; g · h / ml) und die mittlere C max von 3TC um etwa 35% verringert (1,40 bis 0,91 oder 0,89 & mgr; g / ml), wenn Abacavir wurde mit oder ohne ZDV gleichzeitig mit 3TC gegeben. Abacavir verursachte eine 1-H-Verzögerungs in der T max für 3TC (0,75 bis 1,5 oder 2,0 h), und es wurde kein Unterschied in t 1/2 Schätzungen für 3TC zwischen irgendwelchen Behandlungen beobachtet. Keine Verschleppung Effekt wurde für AUC Parameter für 3TC beobachtet, aber ein Grenz Verschleppung Effekt wurde für C max und t 1/2 Schätzungen für 3TC beobachtet. Ein Vergleich der pharmakokinetischen Parameter Schätzungen für 3TC zwischen Regimen Behandlung Urinausscheidung Daten. Die arithmetische LSM (und die 95% CIs entspricht) für den Prozentsatz der Dosis in Urin als ZDV gewonnen wurden, wurden 13,3 (11,4 bis 15,3), 11,5 (9,4-13,5), 14,4 (12,3 bis 16,6) und 13,4 (11,3 bis 15,5 ) für die ZDV allein, Abacavir-ZDV, ZDV-3TC und Abacavir-ZDV-3TC Behandlungsschemata sind. Die arithmetische LSM (und die entsprechenden 95% CIs für den Prozentsatz der Dosis in Urin als GZDV gewonnen wurden, wurden 74,4 (66,2 bis 82,6), 69,3 (60,7 bis 77,9), 76,1 (67,1 bis 85,1) und 79,6 (70,6 bis 88,6) für die ZDV allein, Abacavir-ZDV, ZDV-3TC und Abacavir-ZDV-3TC Behandlungsschemata dar. die 90% CIs der LSM-Verhältnisse für jede Behandlung Vergleich (im Vergleich zu ZDV allein) lagen im Bereich von 0,80 bis 1,20 Alle Behandlungsvergleiche für GZDV. im Gegensatz dazu ist für ZDV sowohl die Abacavir-ZDV gegen ZDV und der ZDV-3TC gegen ZDV Vergleiche waren außerhalb des Bereichs von 0,80 bis 1,20. der Prozentsatz der Dosis als ZDV im Harn um 14 verringert ausgeschieden % in Gegenwart von Abacavir aber um 8% in Gegenwart von 3TC erhöht. Insgesamt ist das Ausmaß der Harn-Wiederherstellungen von ZDV und GZDV nicht signifikant verschieden war, als ZDV mit 3TC und / oder Abacavir gleichzeitig angewendet wurden. keine Verschleppung Wirkung beobachtet wurde. Sicherheit. Abacavir wurde gut vertragen, wenn sie allein oder in Kombination mit ZDV und / oder 3TC, ohne schwerwiegende unerwünschte Ereignisse oder Todesfälle verabreicht wurde. Alle unerwünschten Ereignisse nach der Behandlung mit Abacavir-haltige Therapie erhielten, wurden als mild bis mäßiger Intensität aufgezeichnet. Die Anzahl der Themen und die Zahl der drogenbedingten unerwünschten Ereignisse nach Abacavir, Zidovudin und 3TC Behandlungen waren allein 4 und 8, 3 und 3 und 1 bzw. 1. Die unerwünschten Ereignisse mit Abacavir waren allein Kopfschmerzen, Übelkeit, Lymphadenopathie, Hämaturie, Muskel-Skelett-Schmerzen in der Brust, Nackensteifigkeit und Fieber. Keine Überempfindlichkeitsreaktion wurde bei den Patienten beobachtet, die Abacavir erhielten. Die Anzahl der Themen und die Zahl der drogenbedingten unerwünschten Ereignisse nach Behandlungen mit Abacavir-ZDV, Abacavir-3TC, ZDV-3TC und Abacavir-ZDV-3TC waren 2 und 3, 3 und 4, 1 und 1, und 7 und 9, respectively. Die unerwünschten Ereignisse nach der Zugabe von ZDV oder 3TC zum Abacavir-Therapie berichtet wurden, waren ähnlich denen für Abacavir allein gegeben berichtet, während unerwünschte Ereignisse mit dem Regime drei Medikamenten assoziiert waren vor allem Magen-Darm-Ereignisse, wie Übelkeit, Durchfall, Koliken, Magenschmerzen, und Erbrechen. Die Mittelwerte aus der klinischen Chemie und Hämatologie-Studien wurden während der Behandlung aufgezeichnet wurden aber durch Verabreichung der Studien Drogen unberührt. DISKUSSION Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass weder ZDV noch 3TC die gleichzeitige Gabe mit Abacavir Pharmakokinetik von Abacavir betroffen. Die Abacavir pharmakokinetischen Parameterschätzungen in dieser Studie stehen im Einklang mit den zuvor aus einer Studie Einzeldosis erhalten mit HIV-infizierten Erwachsenen (15). Im Gegensatz dazu wurden die Pharmakokinetik von ZDV und / oder 3TC mäßig durch die gleichzeitige Gabe mit Abacavir beeinflusst und die beobachteten Veränderungen waren konsistent mit einer Verzögerung bei der Aufnahme der beiden Nucleoside aus dem Magen-Darm-Trakt. Dieser Grad der pharmakokinetischen Wechselwirkungen ist nicht klinisch signifikant angenommen. Die Ergebnisse bestätigen auch frühere Befunde, dass die Pharmakokinetik von ZDV oder 3TC nicht durch die gleichzeitige Gabe miteinander (11. 19) betroffen waren. Die renale Ausscheidung Daten für ZDV und GZDV angegeben in ähnlicher Weise einen Mangel an pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen ZDV und 3TC. Abacavir erschien die Absorption von ZDV zu verzögern (wie durch die 0,5-h Verzögerung in T max und die 20% ige Abnahme in der mittleren C max für ZDV angegeben). Allerdings hat Abacavir nicht signifikant entweder das Ausmaß der Absorption oder die Eliminierung von ZDV beeinträchtigen, da durch das Fehlen von signifikanten Veränderungen der AUC 0-∞ für ZDV bezeichnet und t 1/2. beziehungsweise. Studien von Shelton et al. (22) und Unadkat et al. (30) haben berichtet, dass Lebensmittel eine 45% ige Abnahme der mittleren C max verursacht. mehr als eine 1-H-Verzögerungs in T max. und eine 10 bis 24% Abnahme in der mittleren AUC 0-∞ für ZDV. Somit ist die Wirkung von Abacavir auf ZDV ähnlich den Änderungen in ZDV Pharmakokinetik durch Nahrungsaufnahme verursacht werden, aber das Ausmaß der Änderungen kleiner ist. Die 20% ige Abnahme in der mittleren C max des ZDV von Abacavir verursacht wird, nicht klinisch signifikant angesehen. Die gleichzeitige Gabe von ZDV und Abacavir erscheint die Gesamtplasmaexposition von GZDV zu erhöhen (wie durch die Zunahme der mittleren angegeben AUC 0-∞ für GZDV bis zu 40%), hatte aber wenig Einfluss auf die C max von GZDV. Da GZDV nicht pharmakologisch aktiv ist, und hat wenig toxikologisches Potential im Vergleich mit ZDV (5), die 40% ige Erhöhung der mittleren AUC 0-∞ für GZDV sollte wenig klinische Relevanz haben. Darüber hinaus zeigten die Harnausscheidung Daten für ZDV und GZDV keine klinisch signifikanten Unterschiede in den Harn-Erholungen dieser Verbindungen, was darauf hinweist, dass der Gesamtbetrag der ZDV absorbiert und der Stoffwechsel von ZDV durch Glucuronidierung in Gegenwart von Abacavir waren unverändert. Diese Ergebnisse unterstützen auch die Feststellung eines Mangels an einer klinisch signifikanten Wechselwirkungen zwischen Abacavir und ZDV. Die Urin-Recovery-Ergebnisse in unserer Studie für ZDV erhalten (11 bis 14%) und GZDV (69 zu 80%) sind ebenfalls mit Werten zuvor berichtet (3) überein. Die ca. 40% ige Erhöhung der mittleren AUC 0-∞ für GZDV von Abacavir (zusammen mit unveränderten Harnausscheidung Daten und t 1/2) deuten darauf hin, dass Abacavir (oder ein Metabolit) kann die renale Clearance von GZDV reduzieren. Da die Elimination von sowohl GZDV und Abacavir auf die renale Ausscheidung abhängig sind, könnte die reduzierte renale Clearance von GZDV sein aufgrund einer kompetitiven Hemmung der tubuläre Sekretion von Abacavir oder eines Metaboliten (s). Eine erhöhte AUC 0-∞. renale Clearance zusammen mit einer reduzierten und reduzierten Urinrückgewinnung von GZDV, wurde für andere Arzneimittelkombinationen, einschließlich ZDV und Didanosin gleichzeitig (2. 17) berichtet. Abacavir erschien die Absorption und leicht verringern das Ausmaß der Plasmaexposition von 3TC zu verzögern (wie durch die 35% ige Abnahme in der mittleren C max gekennzeichnet. Die 1-H-Verzögerungs in dem Mittelwert T max. Und die 15% ige Abnahme in der mittleren AUC 0-∞), hatte aber keine signifikante Wirkung auf die t 1/2 von 3TC. Eine Studie von Angel et al. (1) wurde berichtet, dass die Wirkung einer fettreichen Mahlzeit auf einer Einzeldosis von 50 mg 3TC der mittleren C max um 47% verzögert T max von mehr als 2 h reduziert, aber nicht signifikant AUC 0-∞ beeinflussen oder der Anteil der Dosis im Urin ausgeschieden. Somit scheint die Wirkung von Abacavir auf 3TC Pharmakokinetik zu der durch die Nahrungsaufnahme verursacht ähnlich zu sein, aber das Ausmaß war kleiner. LITERATUR Br. J. Clin. Pharmacol. Am. Clin. Pharmacokinet. Antimicrob. Agents Chemother. Antimicrob. Agents Chemother. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. Clin. Pharmacol. Ther. Antimicrob. Agents Chemother. Biochem. Pharmacol. Antimicrob. Agents Chemother. Res. Res. Clin. Antimicrob. Agents Chemother.
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